点状白癜风 http://m.39.net/pf/a_4791348.html/12/15
天气转凉，请老师同学们莫忘添衣保暖
01
引言
多发性骨髓瘤（MM）是第二大最常见的血液学恶性肿瘤。临床上，包括蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）在内的几种治疗剂可以极大地改善MM的治疗疗效。但是，几乎所有的患者都会对治疗产生耐受性从而诱发癌症的复发。大量研究表明，骨髓微环境（BMME）在MM的耐药产生中发挥着主要作用。MM细胞与骨髓中的基质细胞、内皮细胞、细胞外基质，以及细胞因子和趋化因子的直接相互作用均可以诱导耐药性的产生。破坏MM-BMME的相互作用可以调高MM的治疗敏感程度。
除了易产生耐药，剂量限制性毒性也是PIs和IMiDs在治疗多发性骨髓瘤的重要障碍。例如，PIs容易产生严重的神经毒性。因此，在MM的治疗上，迫切需要能够有效靶向MM细胞，提高疗效并降低毒副作用的治疗策略。
02
成果简介
华盛顿大学AbdelKareemAzab和SamuelAchilefu等人在《NatureCommunications》上发表了题目为“Tumormicroenvironment-targetednanoparticlesloadedwithbortezomibandROCKinhibitorimproveefficacyinmultiplemyeloma”的研究论文。文章报道了利用阻断骨髓MM-BMME的相互作用和靶向递送的方法克服MM的耐药性和降低药物的毒副作用。该研究通过以下方面来改善MM的治疗：（1）使用纳米颗粒递送药物以增强疗效并降低毒性；（2）特异性靶向肿瘤相关内皮细胞；（3）同步递送硼替佐米（BTZ）和ROCK抑制剂（一种BMME破坏剂）克服BMME导致的耐药性。研究发现，利用P-选择素糖蛋白配体（PSGL-1）靶向BMME，并联合递送BTZ和ROCK抑制剂，其治疗效果显著优于小分子、无靶向载体和单药对照，同时降低了BTZ引起的毒副反应。
03
图文解读
图｜P选择素在MM相关内皮细胞过表达。
研究者首先发现，相对于正常的内皮细胞，PSGL-1受体（即P-选择素）在MM相关的内皮细胞中高表达。该结论在病人样本、MM动物模型和体外3DTEBM共培养模型中都得到了验证（图1）。
图｜PSGL-1脂质体特异性靶向P-选择素。
图｜PSGL-1脂质体特异性靶向肿瘤微环境。
接着研究人员设计了PSGL-1修饰的脂质体，并发现该脂质体可以特异性靶向MM相关内皮细胞而非正常的内皮细胞，同时显示出更多的肿瘤富集（图2和图3）。
图｜共递送BTZ和Y的PSGL-1脂质体的制备。
抗肿瘤疗法的局限性除了缺乏特异性，同时还存在耐药性高发的问题。结合前期研究，研究人员提出阻断MM细胞和骨髓微环境（BMME）的联系可以克服MM治疗的耐药性。因此，研究人员将BTZ和一种BMME破坏剂Y（ROCK抑制剂）装载到PSGL-1修饰的脂质体中（图4）。
图｜Y在体外和体内均可降低MM细胞和内皮细胞的粘附。
Y的引入可以有效地既减少MM细胞的粘附功能（图5）。Y脂质体可以抑制MM细胞和内皮细胞（HUVEC）的粘附相关信号分子（pFAK和pSRC）的表达。同时Y脂质体还能够在体外逆转由基质细胞衍生因子（SDF）诱导的MM细胞跨内皮迁移。在体内研究中，相对比无靶向的Y脂质体和小分子Y，有靶向的Y脂质体导致了更多的MM细胞迁移到血液循环中。结果证明，靶向P-选择素的递送方法可以更有效地抑制MM-BMME的相互作用。
图｜联合递送的PSGL-1纳米颗粒减少肿瘤负荷、延长生存期以及减少不良反应。
无靶向共递送脂质体的疗效显著优于小分子BTZ和BTZ+Y，这可能是纳米颗粒自身的EPR效应提高了药物在肿瘤部位的蓄积所致。联合Y和BTZ的PSGL-1修饰的脂质体进一步提高了药物的特异性和疗效。同时相比无靶向脂质体和小分子药物，显示出更好的安全性（图6），体现了该靶向递送的联合疗法在MM治疗上的优越性。
04
结果与展望
BTZ和Y共递送的PSGL-1脂质体不仅可以靶向MM相关内皮细胞，还可以实现蛋白酶体抑制剂和BMME破坏剂的同步递送。相比无靶向载体和小分子药物，发挥了明显的减毒增效作用。PSGL-1靶向的多药联合纳米制剂对MM的治疗具有极大的参考价值。
