葡萄膜黑色素瘤治疗添新武器双免疗法能否 [复制链接]

　　2月19日，英国生物技术公司Immunocore在
　　
　　

新型双特异性蛋白潜力无限

　　葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种罕见的侵袭性黑色素瘤，每年全球约有名新患者被确诊。与此同时，UM也是成年人中最多见的恶性眼内肿瘤，其在国外发病率居眼内肿瘤首位，而在国内则仅次于视网膜母细胞瘤。值得注意的是，UM的恶性程度高，眼后极部是好发部位且易经血流转移，85%转移至肝脏，通常预后较差，目前尚无最佳治疗手段。有数据显示，高达50%的mUM患者最终会发展成转移性疾病，而当肿瘤扩散到眼睛以外时，大约仅有半数患者能够存活一年。

　　而tebentafusp或将为mUM的治疗提供“新武器”。作为Immunocore专有技术平台开发的首个新型双特异性蛋白分子，tebentafusp创新地将靶向肿瘤抗原的TCR与能够和CD3受体结合的免疫效应结构域联合，以起到引导并激活T细胞识别和杀死癌细胞的重要作用。而tebentafusp能够在mUM中发挥效用，则是由于其可以特异性靶向黑色素细胞和黑色素瘤表达的抗原gp。

　　美国FDA此番授予的突破性疗法认定则是基于去年11月公布的Ⅲ期随机临床试验结果，预定的中期分析显示，在既往未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中，与研究者选择的包括达卡巴嗪（dacarbazine）、伊匹木单抗（ipilimumab）、帕博丽珠单抗（pembrolizumab）在内的3种其他疗法相比，tebentafusp表现出显著的生存获益。尽管目前临床数据尚未完全成熟，但tebentafusp组一年生存率为73%，而其他疗法组的数据仅为58%，前者显然优于后者。

　　实际上，出于tebentafusp在临床上能够给患者带来的实质性改善，在拿到突破性疗法认定前，Immunocore就已收获美国FDA给予该药治疗UM的快速通道和孤儿药资格。而对于这一类新型双特异性蛋白分子未来的临床应用，Immunocore表示，基于现有的T细胞浸润人类肿瘤的机制，该类药物具有治疗血液和实体肿瘤的潜力，不论突变负担或是免疫浸润，包括突变率不高、通常难以引起机体免疫系统注意的“冷肿瘤”。

双免疫疗法为晚期UM再添新证

　　众所周知，黑色素瘤是首个成功使用免疫检查点抑制剂治疗的恶性瘤种，无论是进口还是国产PD-1抑制剂，该肿瘤基本上都在这些产品申请上市的首批适应症范围内。但事实上，约有40%～50%的黑色素瘤患者对免疫治疗手段并不敏感，这与各分型黑色素瘤的PD-L1——这一重要预后和预测性生物标志物在肿瘤免疫微环境中的表达水平高低不无关系。

　　一项对例黑色素瘤患者包括肢端型（n=16）、黏膜型（n=36）、葡萄膜型（n=）和皮肤型（n=45）在内的石蜡标本进行PD-L1表达检测的临床研究的结果显示，有30%（60/）的样本存在PD-L1表达，其中属于肢端型、黏膜型、葡萄膜型、皮肤型样本的PD-L1表达阳性的比例分别为31%、44%、10%、62%。从研究结果可以观察到，样本量最大的葡萄膜型黑色素瘤却有着最低的阳性比例，这也预示着PD-1/L1抑制剂等免疫单药在这类群体中的劣势。

　　在tebentafusp之前，改变了皮肤型黑色素瘤患者生存结局的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等PD-1抑制剂都曾在UM的治疗赛道上进行了探索。但根据报道，3.6%的总缓解率（ORR）和7.6个月的中位OS等数据都揭示了这类免疫单药甚微的疗效。无独有偶，另一热门免疫检查点抑制剂、皆为抗CTLA-4抗体的伊匹木单抗与tremelimumab同样呈现出在UM单药治疗上的低效。

　　不过，在免疫联合治疗的临床趋势下，抗CTLA-4抗体与PD-1/L1抑制剂组成的双免疫疗法或将打破窘境。今年2月，JournalofClinicalOncology杂志发表了两项探讨联合免疫治疗晚期UM效果的研究。一项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的Ⅱ期临床研究显示，在33例可评估疗效的患者中，ORR为18%，包括1例CR，5例PR，中位PFS和中位OS分别达到了5.5月、19.1月，提示该双免疗法对于转移性葡萄膜黑色素瘤而言是有效的方案，患者可以获得持续疗效。

　　而由西班牙多学科黑色素瘤协作组（GEM-）开展的一项纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗初治的转移性葡萄膜黑色素瘤的多中心Ⅱ期临床试验结果也显示，与化疗的历史基准数据相比较，双免疗法一线治疗葡萄膜黑色素瘤改善了患者生存而且毒性可控。从以上两项数据来看，与免疫单药治疗相比，双免疫治疗似乎能够为UM患者带来临床获益，但是否能够获得监管部门批准，仍然需要更多数据支撑。

参考资料

药明康德、医药魔方、肿瘤资讯

编辑：陈雪薇

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