张翼鷟教授点评ldquo2 [复制链接]

利妥昔单抗联合化疗可以显著提高成人B细胞淋巴瘤的疗效，已经成为标准一线治疗方案。然而，对于儿童高危成熟B细胞淋巴瘤，利妥昔单抗联合化疗是否可以提高疗效？安全性如何？由于研究数据较少，尚无定论。年6月，NEJM杂志上发表了儿童和青少年成熟B细胞淋巴瘤治疗方面的重要成果[1]。近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）于JournalofClinicalOncology（简称JCO）杂志发布了《年度ASCO临床肿瘤进展报告》[2]，报告总结了年度最具价值最具突破性的临床肿瘤进展。其中，该项研究成果入选。特邀中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科张翼鷟教授对该研究进行了述评，详情如下。

儿童肿瘤科主任华南国家肿瘤学重点实验室课题组组长中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会副主委秘书长CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委CSCO中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组常务医院协会儿童肿瘤专业委员会常委中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委（第四，第五届）中国女医师协会血液专业委员会常委中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员CSCO中国抗白血病联盟委员中国免疫学会血液免疫学专业委员会委员广东省医师协会血液学会常委广东省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会常委《中华血液学杂志》通讯编委

NCT是一项由欧洲儿童淋巴瘤国际协作组（EICNHL）和美国儿童肿瘤协作组（COG）共同主导的国际多中心、随机、3期临床试验，研究对象为18岁以下高危成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），比较马林斯B（LMB）方案化疗加6剂量利妥昔单抗与单用LMB方案化疗的疗效。主要研究终点为无事件生存（EFS）；总生存（OS）、毒性反应、免疫重建（IgG水平评估）等作为次要研究终点。

研究最终入组家中心的例接受随机分组的患者，每组例，其中85.7％诊断为伯基特淋巴瘤。中位随访时间为39.9个月。利妥昔单抗组中有10例患者发生了相关事件，单纯化疗组中有28例观察到事件。利妥昔单抗组3年EFS率为93.9％，单纯化疗组为82.3％。利妥昔单抗组中有8例患者死亡（与疾病相关4例，与治疗有关3例，与第二肿瘤相关1例），化疗组20例（与疾病相关17例，与治疗相关3例）。利妥昔单抗组的4级或更高级别的急性不良事件发生率为33.3％，化疗组为24.2％（P=0.07）；事件主要与粒细胞缺乏伴发热和感染有关。随访1年后，利妥昔单抗组中低IgG水平的患者约为单纯化疗组的2倍。

图1.两组患者的事件发生和死亡情况

图2.两组患者的无事件生存和总生存比较

图3.两组患者的急性不良事件

这项里程碑式的国际多中心研究得到的结论是：在标准的LMB化疗方案中加用利妥昔单抗可显著延长儿童和青少年高危成熟B细胞淋巴瘤患者的EFS和OS，治愈率提升至95%，这一结果无疑是令人惊喜的。

但另一方面，研究还发现利妥昔单抗治疗是单独化疗引起的低球蛋白血症的2倍左右。因此，还需要长期随访，以评估应用利昔单抗患儿的长期免疫状态。

一．该试验中，患者从利妥昔单抗治疗的获益似乎与在成年患者中观察到的结果相似，但是不能如此简单地比较成人和儿童，因为儿童成熟B细胞淋巴瘤的预后明显优于成人，即使是高危患者。并且，近年也有研究表明伯基特淋巴瘤的发生中存在与年龄相关的生物学异质性。

二．从这项研究中，我们也看到利妥昔单抗的加用导致严重（≥4级）急性不良事件（主要是粒缺和感染）的发生率增高；利妥昔单抗组中的2例患者（占1％）出现了第二肿瘤（对照组无）：1例为痣样黑色素瘤，1例为伯基特淋巴瘤克隆分化相关性的软组织肉瘤。在成人淋巴瘤中，利妥昔单抗的引入可能增加发生第二肿瘤（尤其是急性髓系白血病、甲状腺癌和黑色素瘤）的风险，但荟萃分析并未得到阳性结果。

三．该研究证实了加入利妥昔单抗治疗儿童高危成熟B细胞淋巴瘤的获益，但在儿童和青少年中危成熟B细胞淋巴瘤患者中（约占40%）使用利妥昔单抗仍存在争议，因为仅接受化疗中危组生存率就已达到90%以上，尝试加入利妥昔单抗虽然可以减少化疗药物使用，但鉴于难治或复发患者的预后很差，进行此类研究在伦理上会面临严峻挑战。此外，尽管目前使用的化疗方案具有明显的急性毒性反应（主要是强化疗引起的骨髓抑制等），但这种毒性作用导致的死亡极少，并且使用这种化疗方案对产生严重后遗症的风险相对较小。为了帮助今后此类研究的开展，我们需要更多的数据来评估患者接受化疗联合利妥昔单抗的长期安全性。

最后，需要指出的是，LMB方案是儿童和青少年淋巴瘤的基石方案之一，我们国内有些中心长期应用，也有中心应用另一基石方案BFM方案。我们所能得到的借鉴意义是，高危病例在BFM方案中加用利妥昔单抗也是合理的，并且被今年第一版美国国立癌症综合网（NCCN）儿童及青少年成熟B细胞淋巴瘤诊疗指南及今年我国CSCO第一版儿童及青少年淋巴瘤诊疗指南所推荐。从流行病学角度讲，儿童及青少年成熟B细胞淋巴瘤属于罕见肿瘤，欧美两大儿童肿瘤协作组合作牵头，医院医院在内的家国际多中心形成全球性的、高效的协作网络，共同完成了这项极富意义的临床研究，非常值得我们国内的同道思考和学习。

[1]V.Minard-Colin,A.Aupe?rin,M.Pillon.etal,RituximabforHigh-Risk,MatureB-CellNon-Hodgkin’sLymphomainChildren.NEnglJMed;:-19.

[2]SonaliM.Smith,KerriWachter,etal,ClinicalCancerAdvances:ASCO’sReportonProgressAgainstCancer[J].JClinOncol,Feb2;JCO.doi:10./JCO.20..