国庆长假带来了期待已久的一丝喘息。但肿瘤免疫治疗在9月欧洲肿瘤内科学学会（ESMO）大会上「上演」的四年，甚至五年的长生存交响乐，仍余音缭绕，荡气回肠。
今年在ESMO发布的研究结果，显示了从恶性黑色素瘤和晚期肺癌「起家」的免疫治疗，正「快速渗透」到各类恶性肿瘤的治疗中，而且「雨露均沾」，并不仅限于晚期患者的姑息治疗，而是开始进驻一线治疗和术后辅助治疗。
KEYNOTE-的「余震」
与这些层出不穷的「后辈新秀」相比，今年ESMO大会上公布的PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称「K药」）单药一线治疗PD-L1TPS≥50%转移性非小细胞肺癌五年总生存（OS）随访的III期临床研究KEYNOTE-则是一位「老前辈」了。
在年的ESMO大会上首次公布中期分析结果的KEYNOTE-研究是首个1PD-1单抗一线治疗晚期非小细胞肺癌显示相比含铂化疗一线治疗方案带来总生存（OS）获益的III期临床研究2。
KEYNOTE-在高度选择的晚期NSCLC人群中得到的」高低立判「的结果，让全球的肺癌治疗专家惊呼肺癌治疗要「地震」，要「变天」。
四年后，KEYNOTE-再次选择在ESMO公布五年OS随访数据。其结果显示K药单药居然能让近三分之一、以往五年生存不到5%的晚期NSCLC患者活过5年3。
ESMO发布的KEYNOTE-的五年OS研究结果2
K药单药的ORR达到46.1%，而K药所显示疗效的持续时间达到29.1（2.2-60.8+）个月，是化疗组（6.3个月）的近五倍。
KEYNOTE-：K药单药一线治疗高度选择人群的ORRDOR3
而且在研究数据锁定日期（年6月）时，在39例完成两年固定K药治疗疗程的患者中，32例仍然存活，而且有18位患者在停药不接受任何治疗的情况下，没有出现疾病进展2。这些患者已无限接近「临床治愈」。
KEYNOTE-：完成两年治疗疗程患者的分析结果2
KEYNOTE-的五年OS随访结果是用当前最高级别的循证医学证据证明，在伴随诊断的精准指导下，免疫治疗可以为晚期肺癌患者带来接近临床治愈的结局。
KEYNOTE-中的「头等大事」
基于免疫的联合治疗以提高治疗的有效率是免疫治疗的发展方向。但即使是在如火如荼的「免疫+」时代，精准免疫也有其重要的地位。同在今年ESMO公布的KEYNOTE-四年随访OS研究为我们淋漓尽致地展示了这个道理。
KEYNOTE-是一项全球多中心、随机对照、开放标签的III期临床研究结果，旨在评估PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗（国内俗称K药）单药一线以及联合化疗（顺铂+5-FU）一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌（r/mHNSCC）的疗效和安全性。KEYNOTE-研究入组了例复发或转移性头颈部(口咽,口腔,下咽,喉）的鳞状细胞癌患者，按1：1：1比例，随机接受帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗或EGFR靶向药物西妥昔单抗联合化疗的方案，同时免疫和靶向治疗药物在化疗结束后作为维持治疗4。
KEYNOTE-研究设计3
该研究首次于年的ESMO大会上公布了中期分析结果，并于年ASCO公布了最终分析结果3。
研究结果显示，无论是在PD-L1CPS≥1还是CPS≥20的人群中，帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合顺铂和氟尿嘧啶（三药方案）组相比，中位OS分别提升了2.0个月和4.1个月，分别降低死亡风险26%和42%3。
在今年的ESMO大会公布了KEYNOTE-的四年随访总生存（OS）数据结果发布。结果显示，K药单药一线治疗根据PD-L1表达而选择的r/mHNSCC带来的长期生存获益显著优于西妥昔单抗联合顺铂和5-FU的三药联合治疗方案5。
KEYNOTE-:K药单药一线治疗CPS≥20和CPS≥1人群的四年OS4
结果显示，针对PD-L1CPS≥20的人群，K药单药组的四年OS率达到21.6%，是「三药联合方案」（8.0%）的2.7倍4；在PD-L1CPS≥1的人群中，K药单药组的四年OS率为16.7%，是「三药联合方案」（5.9%）的2.8倍4。
KEYNOTE-研究的四年OS随访结果显示了在高度选择的人群中，仅凭免疫单药治疗，就可以带来显著优于「靶向+双化疗」的「三药联合方案」的长期生存获益。继KEYNOTE-五年OS随访研究之后，KEYNOTE-再次提示、提醒我们，如果精准地使用免疫治疗可以带来「四两拨千金」的威力，也可以淋漓尽致地展现免疫治疗的魅力。
在KEYNOTE-研究中，即使是K药联合化疗方案也展现出了PD-L1表达情况与长期生存的关联。
KEYNOTE-:K药联合化疗一线治疗CPS≥20和CPS≥1人群的四年OS4
针对PD-L1CPS≥20的人群，K药联合化疗组的四年OS率达到28.6%，相比整体人群19.4%的四年OS率，PD-L1表达阳性患者获得长期生存的比例要高出9.2%4。KEYNOTE-的这个研究结果告诉我们，即使是在「免疫+」时代，也需要精准，而且唯有精准才能最大程度发挥免疫治疗的威力，展示其魅力，最终让更多患者活得久。
精准免疫治疗的「尴尬」
目前，在全球范围内，K药是唯一获批分别以PD-L1，MSI/dMMR,TMB诊断结果来精准指导临床用药的免疫治疗方案。但是，在国内，目前唯有PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）PD-L1IHC22C3pharmDx（「DAKO22C3」）于年8月30日在国内获批并作为K药单药一线治疗PD-L1TPS≥1%的伴随诊断来指导K药单药治疗局部晚期或转移性NSCLC的临床实践。
然而，已在国内获批的国产PD-1或其它进口的PD-1/PD-L1都还没有获批的伴随诊断或补充诊断PD-L1检测试剂。
在如火如荼的「免疫+」的浪潮下，免疫单药治疗失去了吸引力。而且，目前还存在一种认识误区，即只要是「免疫+」，只要临床研究结果显示针对「全人群」具有统计学意义的PFS或者OS差异，就无需精选患者人群，也就省去了检测的「麻烦」。
但是包括KEYNOTE-、KEYNOTE-、KEYNOTE-在内的KEYNOTE系列研究结果已经为我们带来了高级别的循证医学证据证明，即使是在免疫联合化疗的方案，PD-L1表达与OS获益成正相关的关联。
国内PD-1/PD-L1单抗在「泛肿瘤」治疗领域强势发力，以扩大患者适用人群的同时，也应该在精准免疫治疗的道路上奋起直追，因为精准免疫治疗可以让「泛人群」活得久，而这才是免疫治疗意义的真谛所在。这也是让患者、社会和国家不浪费资源，并真正「把钱用在刀刃上」的关键所在。
虽然，PD-L1是目前循证医学证据相对充分，也是相对可靠的一个生物标志物用于指导K药的临床治疗，但还不完美。因此未来就有必要去探索、发现更多、更好的生物标志物来指导免疫治疗，从而帮助医生找到那些能从免疫治疗中获益最大的人群，排除不获益的人群，让病人能够只要治疗就能获益。这是医生、病人和国家都最期盼的。
免疫治疗的「盛宴」丰富多样，但是每一位已经尝试，或试图尝试免疫治疗的医生、患者应该首先意识到免疫治疗的真谛和精准免疫治疗的意义。
参考文献
1.ReckM,etal.,UpdatedAnalysisofKEYNOTE-:PembrolizumabVersusPlatinum-BasedChemotherapyforAdvancedNon–Small-CellLungCancerWithPD-L1TumorProportionScoreof50%orGreater,JournalofClinicalOncology,Volume37,Issue7,P-
2.ReckM，etal.PembrolizumabversusChemotherapyforPD-L1–PositiveNon–Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed,,:-33
3.BrahmerJR，etal.KEYNOTE-5-yearOSupdate:First-line(1L)pembrolizumab(pembro)vsplatinum-basedchemotherapy(chemo）inpatients(pts)withmetastaticNSCLCandPD-L1tumourproportionscore(TPS)≥50%[EB/OL].ESMO，abstractLBA51
4.BurtnessB,HarringtonKJ,GreilR,etal.Pembrolizumabaloneorwithchemotherapyversuscetuximabwithchemotherapyforrecurrentormetastaticsquamouscellcarcinomaoftheheadandneck(KEYNOTE-):arandomised,open-label,phase3study.Lancet.Oct31:S-(19)-7
5.BrahmerJR，etal.KEYNOTE-5-yearOSupdate:First-line(1L)pembrolizumab(pembro)vsplatinum-basedchemotherapy(chemo)inpatients(pts)withmetastaticNSCLCandPD-L1tumourproportionscore(TPS)≥50%[EB/OL].ESMO，abstractLBA51
内容审核：陈静朱颖
题图来源：站酷海洛
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