钱文斌教授
教授、主任医师、博士生导师
浙江大医院血液内科主任
浙江大学血液病研究所副所长
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组、感染学组委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会委员
医院学会罕见病分会常务理事
浙江省医学会血液学分会侯任主委
浙江省医师协会血液医师分会副会长
PTCL基本概况
钱教授首先介绍了外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的概况，PTCL占T细胞淋巴瘤的44.48%，包括多种亚型：外周T细胞淋巴瘤-非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、ALK+/-间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）、成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）等。
PTCL的细胞起源主要是CD4+T细胞来源。AITL主要来源于滤泡辅助性T细胞（Tfh细胞）；PTCL-NOS来源较多：如Tfh细胞、辅助性T细胞Th1、Th2或未分类细胞；ATLL主要来源于调节T细胞（Treg）；ALK+ALCL可以来源于Th17或未分类细胞（如下图）。
不同的PTCL亚型的突变基因有所不同：PTCL-NOS涉及的突变基因范围十分广泛，包括Ras家族、表观遗传学、TCR通路等；ALCL主要包括抑癌因子的突变；AITL主要包括转录因子和表观遗传基因突变（如下图）。
在PTCL中，除ALK+ALCL外，其他亚型的临床疗效并不理想。ALK+ALCL的5年的总生存（OS）率可达70%，其他亚型不足50%，ALK-ALCL为49%，PTCL-NOS为32%，ATLL为14%（如下图）。可见，PTCL的预后较差，未被满足的需求较大。
PTCL发病机制
01AITLAITL具有多步骤的发病机制，一般在造血干细胞阶段具有表观遗传学异常，主要为TET2、DNMT3A、IDH2突变；在成熟T细胞阶段，又出现基因易位、基因缺失等情况，最终导致AITL的发生（如下图）。
成熟T细胞阶段，RHOA突变可导致TCR家族活化和VAVI激活。近期一项研究表明，AITL有三种亚型：1.TET2、DNMT3A、RHOA等突变的经典型通路；2.VAVI突变为主的途径；3.其他为未能分类的亚型。
02PTCL-NOSPTCL-NOS为PTCL最常见亚型，根据基因表达图谱分析，可分成四种类型（如下图）：1.Tfh细胞的表观遗传异常（类似于AITL）；2.以转录因子TBX21高表达为主的PTCL-TBX21；3.以转录因子GATA3高表达为主的PTCL-GATA3；4.其他为未能分类的亚型。其中，PTCL-GATA3亚型的预后在四种亚型中最差（5年OS仅为10％左右）。
PTCL-NOS的表观遗传学改变主要表现为甲基化异常和乙酰化异常。其中，乙酰化异常与疾病预后具有相关性。为PTCL-NOS乙酰化异常患者给予组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺治疗后，疗效显著。
03ALK+ALCLALK+ALCL的发病机制主要是由于ALK激活后导致基因融合，从而引发下游JAK3、JINK等信号通路异常。
ALCL可分为CD30+ALK+ALCL和CD30+ALK-ALCL两大类型：对于ALK+ALCL患者，可以针对NMP-ALK或JAK-STAT3基因活化的情况，给予ALK或JAK抑制剂进行治疗；对于ALK-ALCL患者，突变基因主要包括IRF4-DUSP22（约占30%）、JAK-STAT3、ERBB4，对于IRF4-DUSP22异常的患者，可以选用靶向IRF4的来那度胺来治疗（如下图）。
PTCL治疗
对于中高危PTCL患者，建议选择用自体干细胞移植（HSCT）；对于难治复发性PTCL患者，应选用异基因干细胞移植，OS率可达53％。靶向CD30的抗体药物偶联物（ADC）——Brentuximabvedoti（BV，维布妥昔单抗）对以上两种患者的疗效均非常显著，循证医学证据显示延长了患者的OS。需要注意的是，只有部分PTCL患者的CD30表达为阳性。
靶向药物单药治疗：普拉曲沙（pralatrexate）的完全缓解（CR）率为11%，罗米地辛(romidepsin)的CR率为15%，阿扎胞苷（azacytidine）的CR率为50%，alisertib的CR率为7%，来那度胺的CR率为8%（如下图）。可见，单药的疗效并不理想。
但是，药物之间相互联合，可改善复发难治患者的预后。阿扎胞苷联合罗米地辛：在T细胞淋巴瘤中具有极强的协同作用，CR率高达55%，对难治复发PTCL具有很好的效果；罗米地辛联合普拉曲沙：在PTCL中CR率可达40%（如下图）。
最后钱教授总结表示，结合上文，未来的PTCL用药治疗方向应该专注于精准诊断后的靶向治疗。
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