同写意组织了行业内26位创投思想者，针对新形势下的品种立项与新药投资、医药行业发展的*策环境演化、技术创新的前沿技术发展趋势、药企转型升级的新路径等话题举办一场新年研发创新论坛。点击图片查看详情。
应同写意邀请，普米斯生物技术创始人、CEO刘晓林在“深圳国际生物医药产业创新发展大会”上做了《第二代肿瘤免疫检查点抑制剂开发》的报告，本文系根据报告内容整理，并经报告人确认。
刘晓林博士在现场作报告01肿瘤免疫治疗的现状
肿瘤治疗现在最热的两个领域是肿瘤靶向治疗和肿瘤免疫治疗。肿瘤靶向治疗针对细胞信号通路、细胞因子或细胞周期，这些已经明确的致癌位点的治疗方式，使肿瘤细胞特异性死亡。
肿瘤免疫治疗通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤。最新的免疫治疗靶点为免疫细胞的“免疫检查点”，如CTLA4、PD-1和PD-L1。
免疫检查点抑制剂的作用机制，简而言之，CTLA4抑制剂增加T细胞活化（尚有争议），PD-1/PDL-1增强效应T细胞功能。
回顾免疫检查点抑制剂发展历史。CTLA-4于年被发现和克隆，经过20多年的发展，特别是90年代中期加州大学伯克利分校的JamesAllison发现了它的作用机制，推动了抑制CTLA4来调节免疫，治疗癌症。年BMS（百时美施贵宝）的抗体Yervoy（ipilimumab，伊匹木单抗）成功上市。虽然这个药卖得不太好，但它是全球第一个免疫检查点抑制剂。
年日本京都大学TasukuHonjo发现并克隆了PD-1，也是经过二十多年的发展，年BMS和MERK几乎同时上市了PD-1抑制剂。这3个免疫检查点抑制剂刚开始都用于治疗黑色素瘤。
这是CTLA-4抑制剂-伊匹木单抗的突破。虽然它的ORR（客观缓解率）比较低，但是对它有效的病人，OS（总生存期）可以非常长。
这是两个PD-1抑制剂的突破，O药（Nivolumab）和K药（Pembrolizumab）。它们的药效明显比CTLA-4抑制剂更好，毒性也更低。所以PD-1领域发展非常迅速，到年底K药销售达亿美元，O药销售达80多亿美元。罗氏的PD-L1抑制剂销售18亿美元，阿斯利康的PD-L1抑制剂销售13亿。PD-1/PD-L1抑制剂在商业上更为成功。
中国在PD-1领域的发展大概是世界上最快的。在中国已经上市的PD-1抑制剂共有7个（包括K药和O药）。这些PD-1抑制剂获批了很多适应证，还有很多off-lable（药品核准标识外）的使用，PD-1抑制剂在中国的销售也非常大。
PD-L1抑制剂目前中国还没有上市的产品，但有几家公司的产品在排队等待获批，比如，基石的PD-L1抑制剂和康宁杰瑞的PD-L1抑制剂都会很快上市。明年可能还有三四家上市，所以这个赛道已经非常拥挤。
虽然免疫检查点抑制剂给肿瘤免疫治疗带来了突破，但它的有效率很低。这些抑制剂的ORR平均不到20%，虽然有的少数细分领域能达到百分之三四十，但总体来看免疫检查点抑制剂的有效率很低。
在肿瘤免疫治疗领域，如何提高药效，增加病人的生存率，从上图的绿线提高到红线位置。最常用的办法是使用各种联合治疗。单药现在很难达到很高的ORR或有效率，所以现在大量的联合治疗在进行临床试验。全球仅仅PD-1相关的联合治疗的临床试验就有数千个正在进行。
这张图总结了肿瘤免疫治疗的多靶点和多通路的联合。肿瘤免疫的多环节、多步骤都有很多不同机制、不同肿瘤环境的联合应用。
这个临床试验是CTLA-4抑制剂ipilimumab和PD-1抑制剂Nivolumab的联用。ipilimumab单药治疗黑色素瘤的效果不太好，但ipilimumab和Nivolumab两药联用，产生了非常好的药效。免疫抑制剂的联用是一个非常有潜力的发展方向。
目前在肿瘤免疫治疗领域，联和治疗比较热的趋势有一些作用机制或者治疗方法的联用，如下图：
肿瘤免疫治疗已经取得巨大突破，PD-1、CTLA-4免疫检查点抑制剂为肿瘤治疗开启了免疫治疗新时代，但同时也面临诸多挑战。
肿瘤免疫（1.0版本）现在面临的挑战有：
单药的药效不佳，需要联用PD1/PD-L1提高药效；
CTLA-4抑制剂脱靶带来的毒性较高;
OX40、CD27，等激活型单抗的药效不佳；
4-1BB的高激活活性带来的毒性。
肿瘤免疫1.0如何在未来提升至2.0？除了提高药效，如何提高对肿瘤的特异性？如何提高安全性？能不能通过激活机理来进一步提高药效？这些问题，都值得我们去寻找答案。
02肿瘤免疫治疗1.5
在肿瘤免疫治疗中，通过使用特定的biomarker来细分病人，从而提高疗效。因为这种方式用的还是单药，所以我们把这种方式称为肿瘤免疫治疗1.5。
在这个临床试验里，K药使用PD-L1作为预测疗效的biomarker来精准选择病人，获得了很好的疗效。在这之前O药的销售一直比K药好，这个biomarker的临床试验证明了K药对一些适应证的疗效可能比O药更好，K药成功地进行弯道超车，超过了O药。
PD-L1是目前在肿瘤免疫治疗领域用得最广的Biomaker，但是PD-L1检测还有一些潜在的问题需要进一步研究和改进，详见下图：
另一个Biomaker是肿瘤突变负荷。肿瘤突变负荷与免疫系统对肿瘤抗原的识别相关。PD-1抑制剂的客观响应率，对肿瘤突变负荷高的肿瘤比肿瘤突变负荷低的肿瘤的更高。
年5月，美国FDA破天荒批准PD-1抗体，Pembrolizumab（Keytruda，K药）用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的不可切除的或转移性实体肿瘤患者。这是FDA有史以来第一次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物来进行的治疗方案。
还有很多研究致力于biomarker的发现，相信随着精准医疗的持续深入研究，更多的Biomaker会应用于肿瘤免疫治疗中。
03肿瘤免疫治疗2.0
肿瘤免疫治疗进阶到2.0，即联合运用不同的治疗方式。单用PD-1/PDL-1的疗效不高。如何把不同作用机理的治疗方式联合在一起？
现在有几个比较热的肿瘤免疫治疗联合应用领域，最热的是双特异性抗体或多特异性抗体。通过把不同的靶点结合起来的协同效应或叠加效应，达到更好的疗效。还有溶瘤病毒、疫苗、细胞治疗，等。
3.1双功能抗体
Amgen的BiTEs免疫疗法是最早成功开发的CD3双特异性功能抗体，虽然它的销售并不太好，但它证明了CD3双特异性抗体能够起作用。
现在中国很多公司在做基于CD3的T细胞连接器，要注意CD3的毒性非常大，做起来要非常小心。
其它T细胞连接器，现在做的也很多，潜力也很大，一些早期结果看起来也很不错，例如：4-1BB、OX40、CD40等。
第二代抗体肿瘤免疫激活剂具有双功能，对肿瘤的特异性更好，解决了激活型抗体的毒性问题。例如，PD-L1x4-1BB，可以增强4-1BB激活作用，同时抑制PD-L1。因为对肿瘤选择的高特异性，降低了4-1BB的毒性。
PD-L1x4-1BB双特异性抗体的竞争格局显示了这一领域的热度。这六个在临床阶段的双抗中，Genmab公司的GEN-已报道其有明显疗效，而且毒性可控。其它5个双抗还处在早期的临床试验阶段，还未见有相关结果报道。这个领域发展非常快。
再举一个例子，几周前中山康方的PD-1xCTLA-4双特异性抗体报道了非常好的双抗功能。从它的临床数据来看，毒性比CTLA-4单药要小得多，药效明显比两个单药联用好。
3.2Probody技术
Cytomx公司开发的Probody技术，在抗体药物轻链末端链接1个屏蔽肽+1个灵活linker+1个蛋白酶底物序列，抗体药物成为Probody（前体）。Probody会在肿瘤组织特异性的被蛋白酶激活，从而释放抗体药效，而Probody在健康组织中不能被激活而没有活性，从而降低了抗体的毒性。这也是目前发展的一个发展方向。
3.3溶瘤病毒
美国FDA在年首批溶瘤病毒治疗黑色素瘤，溶瘤病毒作为治疗癌症的一种有效手段，正式开启。目前溶瘤病毒已经发展到第三代，具备对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉等特性，使其成为未来最具有潜力和应用前景的恶性肿瘤治疗手段之一。
3.4细胞治疗
CAR-T细胞治疗在血液肿瘤的免疫治疗中取得了巨大的成功。目前已有三种CAR-T细胞疗法获批上市。
但是目前CAR-T细胞治疗在实体肿瘤里疗效有限。
现在开发出很多新的细胞治疗，CAR-T细胞疗法也从1.0提升至2.0，例如TCR-T有潜力在一些实体瘤里起作用。还有TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）治疗、CAR-T与溶瘤病毒联用，等。
细胞治疗的发展非常迅速。不久的将来，细胞治疗领域会有很大的突破，我们拭目以待。
相关链接
50位医药领袖聚首深圳坪山，追问大湾区BT的“诗与远方”现场丨生物医药新高地，先行示范再启航现场丨深圳生物医药创新大会第三天，十大主题论坛异彩纷呈写意报告︱吴一龙：临床医生眼中的抗肿瘤新药临床研发写意报告︱鲍靖：GLP-1受体激动剂的新机遇写意报告丨探讨境外已上市境内未上市化学药品临床研究写意报告︱朱义：全球首个四特异性抗体临床新药研发首次公开报告写意报告︱梁子才：小核酸药物将成为现代制药“第三次浪潮”写意君