头颈部肿瘤是常见恶性肿瘤之一，90%以上为鳞癌。头颈部包含了人体诸多重要器官，与生活质量、社会功能密切相关。既往传统的手术、放疗、化疗等治疗手段选择有限，疗效有限。免疫治疗作为近年来肿瘤学领域的“明星”，在头颈部肿瘤同样表现不俗，年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会（以下简称ESMO）中也有多项引人注目的研究数据公布。
本报特别医院陈晓钟教授，聚焦头颈部肿瘤治疗现状与进展发表观点，指导方向。本文整理访谈内容精要如下，以飨读者。
陈晓钟教授
医院头颈放射治疗科主任
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会鼻咽癌专委会副主任委员
中华医学会肿瘤放射治疗分会委员
浙江省医学会肿瘤放射治疗分会候任主委
浙江省抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员
荣获第四届国之名医“优秀风范”称号
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专委会常委
CRTOG放射免疫工作委员会副主委浙江分会主委
浙江省肿瘤诊治质控中心常务副主任放疗质控组组长
浙江省放射肿瘤学重点实验室副主任
浙江省抗癌协会放射治疗专业委员会常委
头颈部肿瘤临床实践指南（NCCN）中国版专家组成员
器官和组织来源复杂，饮食与病毒是主要诱因头颈部肿瘤范围广泛、种类复杂，涉及的器官来源和组织起源较多，病理学类型主要包括鳞癌和腺癌，目前国际学术界对头颈部肿瘤尚无十分明确的分类标准。我们平时谈论的头颈部肿瘤通常指头颈部鳞癌。
在流行病学和病因学特点方面，头颈部鳞癌主要与吸烟、饮酒等相关；一些特殊地域如湖南、海南等，口腔癌的诱发与食用槟榔明显相关。此外，作为一种特殊的头颈部肿瘤，鼻咽癌的中国病例数占到了全球50%以上，尽管也是鳞状上皮来源，但其致病因素主要为EB病毒感染，最常见于我国南方地区。近十余年来，国外研究又发现了头颈部鳞癌的新致病因素——人乳头状瘤病毒（HPV）感染，占到了60%左右；国内近几年也有相关报道，约占30%，仍是以南方地区较多见。
瓶颈中催生契机——免疫治疗为难治性鼻咽癌带来希望相较于其他很多实体瘤，头颈部肿瘤治疗近几年总体进展不算突出，治疗手段创新不多，疗效改善有限，5年生存率仍不理想。其中头颈部鳞癌的治疗仍以手术结合放化疗为主，达芬奇机器人手术的应用使疗效有所提高。西妥昔单抗等抗表皮生长因子受体（EGFR）靶向药物的加入，使头颈部鳞癌5年生存率增加到了40%左右。
不同于其他多数肿瘤，鼻咽癌的治愈性手段主要为放疗，而非手术治疗。随着放疗技术的进展、综合治疗的应用，鼻咽癌疗效获得了喜人的提升，目前国内5年生存率为80%左右。但这意味着仍有20%的患者会治疗失败，主要由于放疗后局部复发或远处转移，这也是目前临床最大的瓶颈和挑战之一。复发后的二次放疗，治愈率不高，5年生存率不超过50%；同时，二次放疗造成的副损伤往往导致患者生活质量严重下降。远处转移患者中，除少数寡转移可经积极根治性治疗获得长期生存机会外，广泛转移者一般只能接受全身治疗。
所幸，近几年，免疫治疗在国内的鼻咽癌治疗中也有了成功探索和应用，尽管目前主要用于晚期复发/转移性患者，也取得了令人满意的结果。医院徐瑞华教授牵头的POLARIS-02研究和张力教授牵头的CAPTAIN研究，都采用的是我国自主研发的程序性死亡受体-1（PD-1）单抗，横向对比传统化疗，免疫治疗的客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）都有显著提升，这些药物的相关适应证上市申请也已被国家药品监督管理局（NMPA）受理。此外，国内还有很多鼻咽癌免疫治疗相关研究正在开展中，相信会有越来越多的临床证据问世，患者也有望更多获益。应该说，免疫治疗为这些既往难治性鼻咽癌及其他头颈部鳞癌突破了瓶颈，带来了希望。
折戟沉沙，卷土重来；旗开得胜，奋楫扬帆——ESMO“几家欢喜几家愁”在此分享两项比较特殊的研究。第一项是ESMO中摘要号的Ⅲ期随机对照试验（RCT）：纳入不可切除局部晚期头颈部鳞癌患者，随机分入程序性死亡受体-配体1（PD-L1）单抗avelumab组（例）或安慰剂组（例），前者在顺铂联合调强放疗（IMRT）的标准放化疗（CRT）基础上联合avelumab、之后序贯avelumab维持治疗，后者将avelumab替换为安慰剂。该研究也是首个将免疫治疗用于局部晚期头颈部鳞癌CRT的大型RCT。然而，遗憾的是，中期分析中，两组的主要终点PFS并未获得预期中的阳性结果；次要终点OS、ORR也均无统计学差异。尽管亚组分析中，PD-L1高表达组显示出了PFS获益。Avelumab组的治疗相关不良事件（AEs）发生率更高。因此，该研究已被终止。
成功的研究固然令人欣喜、值得借鉴，但失败的研究同样值得我们深思缘由、总结教训。理论上，PD-1单抗在晚期复发/转移性头颈部鳞癌的疗效已被充分证实，免疫治疗前移至分期更早的局部晚期肿瘤应当能够取得理想结果。该研究的失败，入组标准是否还需更严格（例如PD-L1表达等生物标志物的筛选）、治疗方案（例如序贯方式、放疗方式）是否科学等都是可能的原因。
第二项研究是ESMO中摘要号LBA40的IMCISION试验，这是一项采用纳武利尤单抗单药（Ib期研究，6例）和联合伊匹木单抗（II期研究，26例）用于可切除头颈部鳞癌术前诱导治疗的Ib/II期研究。Ib期研究明确了免疫治疗未引起手术延迟、安全性可靠。Ⅳ期和复发性患者比例占到了2/3。经过2个周期诱导治疗，29例可评估患者的病理学完全缓解（pCR）率达到了31%（9/29），另有31％的患者获得病理缓解（pR），总体安全耐受。中位随访14个月时，获得pCR患者的无复发生存（RFS）率为％，明显高于pR患者（RFS率90％）（P≤0.05）。
IMCISION试验设计非常符合免疫治疗发展趋势，结果也令人鼓舞，研究成功将免疫治疗时机从晚期复发/转移性头颈部鳞癌前移到了诱导治疗阶段。尽管该研究样本量不大，只有32例，但晚期患者居多，且很快就获得了满意的pCR率和RFS率，期待后续的Ⅲ期研究进一步验证其结果。
常规应用，防患未然——G-CSF降低FN发生风险中性粒细胞减少是化疗最常见的AEs之一。TPF（紫杉类+铂类+氟尿嘧啶）是最常用的头颈部鳞癌标准化疗方案。紫杉类药物的血液学毒性非常明显，包括引起白细胞、血小板下降，尤其在联合用药时。中性粒细胞减少的发生率与化疗药物剂量存在相关性。国内临床如果采用欧美的TPF方案标准剂量，≥2级中性粒细胞减少发生率可高达70%以上，严重影响后续治疗的正常进行。
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的应用在治疗和预防中性粒细胞减少方面都起到了重要作用。目前临床上已将其作为常规预防性用药，即在化疗结束24h后即应用G-CSF，使中性粒细胞减少发生风险明显降低。发热伴中性粒细胞减少（FN）发生率约为10%，一旦发生，继发感染的风险则非常大。因此，预防性使用G-CSF、尽量避免FN的发生尤为重要。治疗FN时，G-CSF需要大剂量（~μg）使用。预防性应用则不同，剂量会低一些，但时间会较长，连续使用3~5天甚至1周。G-CSF具体剂量需根据用药目的和时长个体化确定。
深挖免疫治疗潜力，优化综合治疗策略——头颈部肿瘤未来方向总体而言，头颈部肿瘤疗效现状是差强人意的。结合近几年相关研究进展，目前最值得期待的应该是如何充分发挥免疫治疗价值，如何将其与现有治疗手段（手术/放疗/化疗）做到最有效的联合。达芬奇机器人手术在疗效和安全性方面都显现出了优势，也是提高疗效的一个方向。
头颈部包含了人体最重要的器官，密切关系到人的生活质量和社会功能。因此，以综合治疗为主、缩小手术范围是我们努力的目标。当然，前提是要以系统治疗的突破作为疗效保障。未来，无论国际还是国内，联合免疫治疗的综合治疗都将是头颈部肿瘤的主流探索趋势。
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