免疫细胞:T细胞、B细胞、吞噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、树突状细胞(DC细胞)等
免疫反应可分为非特异性免疫反应(屏障作用、吞噬作用)和特异性免疫反应(体液免疫和细胞免疫)
以病毒感染为例
特异性免疫反应指当病原体或异物侵入人体后,激化人体内的淋巴细胞产生体液免疫和细胞免疫。
体液免疫是指体内的B淋巴细胞被抗原刺激后产生全身或局部性的抗体。体液免疫实质上就是抗原抗体反应。
细胞免疫是指体内的T淋巴细胞被抗原刺激后产生细胞毒作用。
以细菌感染为例
特异性免疫应答主要包括三个阶段:
1.抗原识别阶段此阶段可包括抗原的摄取、处理和加工,抗原的呈递和对抗原的识别,分别由Mφ、T和B细胞完成。
2.免疫细胞的活化和分化阶段此阶段可包括抗原识别细胞膜受体的交联、膜信号产生与传递、细胞增殖与分化以及生物活性介质的合成与释放,主要由T和B细胞完成。
3.免疫应答的效应阶段此阶段主要包括效应分子(体液免疫)和效应细胞(细胞免疫)对非已细胞或分子的清除作用,即所谓排异效应,及其对免疫应答的调节作用。此阶段除抗体和效应T细胞参予外,即非特异免疫细胞和分子参加才能完成排异和免疫调节作用。
正常情况下,机体免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞,但狡猾的肿瘤细胞为了生存和生长采用不同策略,使人体的免疫系统受到抑制,免疫系统不能正常地杀伤肿瘤细胞,从而肿瘤细胞在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。肿瘤细胞的上述特征被称为免疫逃逸。
为了更好地理解肿瘤免疫的多环节、多步骤的复杂性,年学者陈和提出了肿瘤-免疫循环的概念。
肿瘤-免疫循环分为以下七个环节:
1、肿瘤抗原释放;
2、肿瘤抗原呈递;
3、启动和激活效应性T细胞;
4、T细胞向肿瘤组织迁移;
5、肿瘤组织T细胞浸润;
6、T细胞识别肿瘤细胞;
7、清除肿瘤细胞。
本文内容最核心图例
这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效,出现免疫逃逸。不同肿瘤可以通过不同环节的异常抑制免疫系统对肿瘤细胞的有效识别和杀伤从而产生免疫耐受,甚至促进肿瘤的发生、发展。
肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环,恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应,从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。
1.单克隆隆抗体类免疫检查点抑制剂
抗程序性死亡蛋白1(programmeddeath1,PD-1)抗体是目前研究最多,临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段,其表达于活化的T细胞,B细胞及髓系细胞,其有两个配体,即程序性死亡分子配体-1(programmeddeathligand1,PD-L1)和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达,PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号,抑制T细胞的杀伤功能,对人体免疫应答起到负调节作用。
肿瘤细胞对免疫细胞功能的抑制作用。
PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达,从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能,从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。
药物干预进行反抑制作用。
类似上述肿瘤细胞与免疫细胞之间抑制与反抑制作用
细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxicT-lymphocyteantigen4,CTLA-4)是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段,其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动,从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现,肿瘤细胞能够激活CTLA-4,使活化的T细胞失去活性,从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸(immuneescape)。
2.治疗性抗体
治疗性抗体是实验室合成设计的能够摧毁肿瘤细胞的抗体,试图通过不同途径来杀伤肿瘤细胞,包括抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(