图1：图源网络
什么是“铁死亡”？顾名思义，“铁死亡”指的是铁所诱发的细胞死亡，是近几年发现的一种新的细胞死亡方式，是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡。“铁死亡”的本质是细胞内脂质氧化物的代谢障碍，进而在铁离子的催化下异常代谢，产生大量脂质，破坏细胞内氧化还原平衡，攻击生物大分子，触发细胞的死亡[2]。“铁死亡”的原因是什么？“铁死亡”的发生是细胞内脂质活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）生成与降解的平衡失调所致。“铁死亡”诱导剂通过不同的通路直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase，GPXs），导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起细胞氧化性死亡[3,4]。图2：“铁死亡”信号通路（图源网络）
“铁死亡”具备什么特征？我们从形态学特征、生物学特征、免疫学特征三个方面描述铁死亡的特征，形态学上，“铁死亡”的细胞显示细胞膜断裂和出泡，线粒体变小、膜密度增高、线粒体脊减少或消失、线粒体外膜断裂，细胞核大小正常、但缺乏染色质凝聚。生物学上，“铁死亡”的细胞呈现铁和活性氧(ROS)聚集，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)系统被激活。免疫学上，“铁死亡”的细胞呈现出损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpatternsmolecules，DAMPs)释放前炎症介质(如高迁移率族蛋白B1等)[2]。图3：“铁死亡”相关疾病
事实上，自12年科学家发现“铁死亡”现象至今，人们就一直致力于“铁死亡”信号通路的研究，并在逐步探索“铁死亡”与疾病的关系，随着研究的深入，科学家们也逐渐发现了“铁死亡”与神经系统疾病、心脏疾病、肝脏疾病等的联系。利用“铁死亡”或有助癌症治疗年，《NatureChemicalBiology》上一篇文章就指出，或许可以通过激发细胞“铁死亡”以用于某些癌症的治疗。科学家们发现了“铁死亡”发生过程中的一个关键蛋白——ACSL4，并且找到了能够有效抑制“铁死亡”过程的小分子抑制剂[5]。在《PNAS》的这项研究中，研究人员对“铁死亡”帮助癌症治疗有了更深入的见解，“铁死亡”通常是因细胞的氧化性压力导致的，研究人员发现，如果细胞内促进癌细胞应对氧化性压力的基因发生突变，可能会使其对“铁死亡”变得更加耐受。研究人员基于PI3K-AKT-mTOR信号通路（该通路是一条在癌症中常见的、能控制细胞代谢的信号通路），通过一系列实验证实了自己的假设。
图4：PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活有助于抵抗铁死亡
研究人员给小鼠摄入一种组合性药物，其中一种药物能促进细胞“铁死亡”，另外一种则能够阻断突变所产生的效应。研究结果表明，携带这些突变的肿瘤细胞产生“铁死亡”诱导药物耐受，而当研究者将阻断这种代谢通路的药物添加到“铁死亡”诱导药物后，癌细胞发生了死亡。研究人员称，突变的PI3K-AKT-mTOR信号通路或会通过增加一种参与细胞外膜脂质产生的蛋白质的活性来保护癌细胞免受损伤，这些额外的脂质还能保护细胞免于氧化性压力，从而就能预防细胞“铁死亡”，而阻断PI3K-AKT-mTOR通路就能预防脂质的合成并能使得细胞对“铁死亡”变得再度敏感[6]。事实上，许多癌症都会携带基因突变，这就使其能被用来诱发细胞“铁死亡”并引癌细胞死亡成为可能，而这或许有望帮助科学家们开发新型抗癌疗法。对于利用细胞“铁死亡”治疗癌症，科学家们仍在进行更深入的研究。利用“铁死亡”进行癌症治疗的其它进展在《PNAS》的这篇文章中，研究人员发现了利用细胞“铁死亡”开发新型抗癌疗法的可能性，事实上，在此之前，科学家们也脑洞大开，创造性地提出了一些利用“铁死亡”进行癌症治疗的想法，也通过一系列的尝试取得了诸多进展。比如，基于“二合一”纳米亚铁血红蛋白的氧气增强PDT的“铁死亡”用于协同治疗肿瘤[7]，基于“铁死亡”的新型纳米疗法用于癌症治疗等也有诸多报道[8]。
“铁死亡”作为一种新的细胞死亡方式，还有诸多细节需要人们去挖掘，相信随着对“铁死亡”研究的逐渐深入，包括对其涉及信号通路的研究、“铁死亡”与疾病关系的研究逐渐加深，或许能够发现“铁死亡”更多的应用领域。END[参考文献][1]