年9月25日至29日，第二十四届全国临床肿瘤学大会暨年CSCO学术年会在线上线下持续进行中。
医院刘秀峰教授在本次CSCO大会上带来了「肝细胞癌免疫治疗肝脏毒性的全程管理」。现在就刘秀峰教授所带来的精彩报告进行介绍。
免疫检查点抑制剂（ICIs）相关不良反应（irAE）可以涉及全身多个脏器及内分泌系统，发生在肝脏的irAE被称为免疫介导性肝损伤(immune-mediatedhepatitis,IMH)，是药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury,DILI)的一种特殊类型。
那么，对于肝细胞癌（HCC）患者IMH有哪些特点？临床处理上有哪些注意事项？
01IMH在HCC中的发生情况
1近年来发表的多中心II、III期晚期肝癌临床研究关于肝毒性的数据显示，HCC患者IMH发生率略高于非HCC患者。原因可能与基线的肝功能状态，以及肝脏肿瘤的进展有关。
2免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）发生转氨酶升高的几率大大高于单药免疫治疗。但这种肝功能异常可能更多归结于TKI。
3免疫治疗与大分子单克隆抗体（贝伐珠单抗）联合似乎未带来IMH的风险增加。无论在阿替利珠单抗与贝伐珠单抗联合的Imbrave研究还是刚刚公布的信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物ORIENT-32研究，都显示出与单药治疗差不多的肝炎发生率。
02IMH与病毒性肝炎
自年就已经不断有文章报道，慢性乙型肝炎患者中PD-1上调与HBV特异性T细胞功能障碍相关，而阻断慢性乙型肝炎PD-1通路可恢复抗病毒肝内T细胞应答。
年发表的一项Ib期研究，对24例核苷(酸)类似物(NAs)抑制的HbeAg无效的慢性感染患者在基线和4周后接受一次0.1或0.3mg/kg纳武利尤单抗，或两次后者与治疗性疫苗GS联合使用治疗。结果显示，接受高剂量治疗的患者的HBsAg水平较基线水平显著降低，在单药0.3mg/kg一组观察到1例患者HbsAg持续转阴。也就是说在人体临床研究中，初步显示了PD-1单抗的治疗可能对乙肝有治疗作用。
对于CTLA-4单抗，文献报道了9例合并HBV/HCV的晚期黑色素瘤患者接受伊匹单抗治疗，其中有2例患者出现免疫性肝炎并进行了激素治疗。在度伐利尤单抗和CTLA-4单抗Tremelimumab联合的研究中，肝炎的发生率并没有显著地升高。基础研究显示，CTLA-4阻滞似乎作用于其他免疫细胞，如HBV小鼠模型中的滤泡辅助性T细胞（Tfh）。在HBV感染小鼠和慢性HBV感染患者血液的研究中，发现Tfh对HBsAg的应答是HBV清除所必需的，而这种应答会被Treg细胞阻断。CTLA-4单抗可以抑制Treg细胞活性，从而恢复细胞清除HBV感染的能力。
03IMH分类及病理学特征
IMH是DILI中特殊的一类，因此，有必要按照DILI的标准首先进行RUCAM量表评分，排除其他因素引起的肝功能损害。临床工作中IMH最常见表现为转氨酶的显著升高，随着积累的病例逐步增多，我们越来越多地看到以胆红素升高为主的IMH。
IMH表现为肝细胞性、胆汁淤积性和混合性。具体的分类标准，可以根据ALT与正常值上限的比值，与碱性磷酸酶与正常值上限的比值，进行比对。当然，考虑胆汁淤积性肝损伤的前提是已经排除了肿瘤进展或胆道梗阻的因素。
肝细胞性肝损害的病理表现在PD-1和CTLA-4单抗之间有一些细微的差别。CTLA-4单抗引起的肝损，表现为纤维蛋白环形肉芽肿和窦状炎性浸润。PD-1单抗引起的肝损，表现为小叶性肝炎、门静脉周围活动和小叶中心坏死。
以胆管受损为表现的胆汁淤积性免疫性肝炎越来越受到大家重视。影像学CT、B超上可以看到胆管壁的水肿、增厚；在胆道逆行造影和MRCP可以看到肝内胆管的扩张、而不伴有肝外胆管的狭窄。病理表现为严重的肝脂肪变性，和无明显胆管的门管区。免疫组化CK7阴性，提示胆管的缺失。无论是肝细胞性肝炎还是胆汁淤积性肝炎，在免疫组化上都能看到CD8+阳性T细胞的浸润，这也是与自免肝的差别所在。
04IMH治疗及再挑战
年法国的一位学者收集了16例3～4级IMH患者的资料，追踪他们的病程发现，在9例PD-1单抗引起的IMH中有4例、CTLA-4单抗相关IMH的7例患者中有1例没有给予糖皮质激素治疗，IMH也得到了缓解。而且有些患者后续重启免疫治疗，也没有再出现irAE的复发。还有学者分享了自己有一半的患者没有使用激素治疗的经验。
我国肝癌患者，往往合并肝硬化、门脉高压背景。在门脉高压性胃病、食管胃底静脉曲张、潜在自发性腹膜炎等的背景下使用类固醇，出现消化道出血、机会性感染的几率较非肝癌实体瘤患者风险增加。因此，对于预后相对较好的肝细胞性的IMH，可以考虑观察与等待。对于1-2级的IMH，先给予积极保肝处理，如果酶谱没有显著下降，再考虑低剂量的类固醇治疗；对于3-4级的IMH，先给予低剂量的类固醇，如果酶谱再考虑抬高类固醇剂量。胆汁淤积性IMH往往对激素治疗不敏感，预后较差，临床处理应该积极。
IMH后的免疫治疗再启用应该充分考虑一下因素：
ICIs的种类
含CTLA-4单抗的单药或联合治疗，复发风险高。
先前联合ICIs治疗或CTLA-4单抗治疗，再引入PD-1/PD-L1相对安全。
对先前ICIs的反应
初次发生时肿瘤无应答的患者，可考虑再次启用ICIs治疗。
已有肿瘤应答的患者，可暂不重启ICIs治疗。
IMH的缓解情况
仍在糖皮质激素使用中的患者恢复抗PD-1治疗后，比那些已经停用糖皮质激素的患者，发生毒性的比例更高。
重启ICIs的间隔时间
先前ICIs的半衰期和平台期
相同的ICI再启用的研究中，抗PD-1或抗PD-L1给药与第一次irAE的间隔时间，在复发患者比无复发患者短。
05总结
总之，
IMH在肝癌患者的发生率高于其他瘤种，可能与基线肝功能状态和肿瘤进展有关。
在免疫联合TKI治疗中IMH发生率最高，可能与TKI的毒性更为相关。
病毒性肝炎不是IMH的高危因素。
不同类型IMH（肝细胞性、胆汁淤积性和混合性）病理表现不同。肝细胞性IMH预后较好，胆汁淤积性IMH预后较差。
治疗上，应充分评估和预防类固醇治疗的风险，个体化治疗。
IMH复发的风险相对较高，ICIs的再启用需评估ICIs种类、既往免疫治疗的疗效、重启ICIs的间隔时间和IMH缓解的程度等综合考量。
?本文仅供医疗卫生等专业人士参考
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