4-1BB又称CD，是肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的重要成员。它是一种T细胞共刺激免疫检查点分子，主要在活化的T细胞上表达，并在自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞（DC细胞）、巨噬细胞等许多非T细胞上表达，激活4-1BB连接T细胞上的信号级联，可以提高机体的抗肿瘤免疫应答水平。
4-1BB双抗三抗四抗在研现状与PD-1/PD-L1的“踩刹车”作用相反，4-1BB发挥“油门”作用，通过与其配体的结合诱导激活这些细胞，进而增强它们对肿瘤细胞的杀伤力。在PD-1/L1的疯狂内卷之中，国内企业已经将火力转向双抗研究领域，在PD-(L)1双抗搭档中，4-1BB正在强势崛起，有望通过“去阀加油”的复合机制提升肿瘤杀伤作用。
目前，临床上基于4－1BB的靶向治疗主要有两种策略。一种是将4－1BB结构域包含在嵌合抗原受体（CAR）T细胞中。另一种是以4－1BB为靶点的单克隆抗体（Mab）和双特异性抗体用于肿瘤免疫治疗。
从4-1BB+TIL分离的T细胞受体（TCR）显示出对各种肿瘤源性抗原突变的反应性，4-1BB+T细胞被认为是真正的肿瘤特异性活化T细胞群。4-1BB的胞内结构域被引入抗CD19CAR-T细胞，FDA已批准用于治疗儿童B细胞白血病和难治性B细胞淋巴瘤。在CAR-T疗法中，相对于CD28共刺激区域，4-1BB具有更多优势，比如持久性，激发的免疫反应更温和等。此外，含有4－1BB信号结构域的CAR－T细胞在代谢和表观遗传调控方面都显示出优势，增加了CAR－T细胞的记忆效应。
靶向4-1BB的抗体在激活抗肿瘤T细胞方面具有巨大潜力，但T细胞的过度激活会诱发潜在的全身免疫反应，因而单抗的疗效和安全性并不理想，尤其是全身给药存在肝毒性风险限制了4-1BB抗体的临床剂量递增，如BMS的Urelumab是全球首个进入临床试验的靶向4-1BB的药物，由于I期和II期临床数据均显示出较高的肝脏毒性而使研发停滞不前。目前正在研究通过靶向肿瘤微环境来设计4-1BB抗体以最大限度地减少肝脏毒性。
拥有两种特异性抗原结合位点的双特异性抗体对肿瘤细胞表面靶点和4-1BB亲和力不同，有望优先结合肿瘤细胞表面靶点，“锁死”肿瘤细胞，再通过激活T细胞杀灭肿瘤细胞，精准靶向肿瘤细胞，降低脱靶毒性的作用，提高药物疗效和安全性。目前针对4-1BB的双抗研发，全球最快进展至临床I/II期：
首个PD-L1/4-1BB双抗ATG-年7月22日，澳大利亚Bellberry人类研究伦理委员会（HREC）批准德琪医药研发团队开发的ATG-用于治疗转移性或晚期实体瘤及B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的I期临床试验申请。该试验为一项多中心、开放性、Ⅰ期临床试验，旨在评估ATG-单药治疗晚期实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的安全性及耐受性。
ATG-是具有全球权益的一款创新药，也是澳大利亚第一款进入临床的PD-L1/4-1BB双抗产品，可阻断免疫抑制性的PD-L1/PD-1结合，同时激活4-1BB共刺激信号，从而激活抗肿瘤免疫效应细胞，提高药效与安全性。
临床前研究表明，ATG-可在人外周血单核细胞（PBMC）中条件性激活4-1BB信号，在多种动物模型中显示出强效的抗肿瘤活性，其中包括PD(L)1疗法无效或者进展的动物模型，同时增加瘤内浸润的CD8+T细胞并减少调节性T细胞。这种独特的作用机制可以在保证安全的前提下，增强免疫细胞抗癌能力，并达到改善治疗效果的作用。
PD-L1/4-1BB双抗PM临床获批年9月9日CDE