病例汇报：医院胃肠外科*绍清医生、郭晓丹医生
病例点评：医院胃肠外科张信华教授
对于经伊马替尼治疗后出现广泛继发耐药，疾病进展的晚期GIST患者，尤其是出现KIT外显子17突变的，现有二线三线治疗药物获益有限。已有数据显示，瑞派替尼可广泛抑制KIT和PDGFRA突变且安全性良好。本文介绍一例经伊马替尼治疗多年后出现继发耐药的晚期GIST患者接受瑞派替尼二线治疗，8周后达到肿瘤退缩SD,ctDNA转阴且耐受良好，获得再次手术机会的患者治疗过程。期待未来，新型靶向药物的个体化治疗能使更多GIST患者获益。
病例简介
基本情况
患者，女，53岁，因“确诊胃间质瘤并肝转移综合治疗后6年，一线治疗进展1周”于-05-10就诊。
前期影像学检查及治疗
1）（-06-10）增强CT：胃底巨大肿块，考虑胃间质瘤可能性大。肝S5、6结节，考虑转移瘤可能。右侧肾上腺肿物（脂肪瘤可能性大），腹膜后多发小淋巴结，性质待定。（见下图）
2）胃肿物穿刺免疫组化：Ki-67约20%（＋），CD（＋），DOG-1（＋），CD34（＋），PDGFRa（＋），Actin（－），S-（－），Desmin（－）。
3）-06伊马替尼mgQD治疗，治疗8个月后最佳判效PR，-02外院行手术治疗（仅切除胃原发灶，肝转移未处理），术后基因检测：KIT基因外显子11突变。术后恢复伊马替尼治疗，因不良反应，剂量调整为mgQD。
-06-10首诊CT
（胃底巨大囊实性占位并肝S6转移）
4）术后2年半（-07）自行停药，规律复查，-05（停药后8月）腹部增强CT复查：腹腔、肝脏多发病灶，病情评价为PD。重新开始伊马替尼mgQD治疗，复查最佳判效PR（Choi标准）。病人自此持续规律服药，药物浓度和影像均定期复查。
-05-22CT
提示自行停药后肿瘤进展，并新见肝脏转移（S1,S5,S6）
我院就诊后处理
伊马替尼一线治疗PD，换瑞派替尼二线治疗显效：
1）影像学检查
①-05-18PET-CT（增强）：1.右侧肝肾隐窝、右侧腹腔（肠系膜区及大网膜区）多发转移瘤（较前为新发），2.肝S1、5、6转移瘤，与前相仿。
-05-18上腹部CT
-05-18PET-CT
2）分子检测
①肝肾隐窝新发病灶穿刺组织免疫组化：SDHB（＋），DOG-1（＋），CD（＋），CD34大部分（＋），Ki-67热点区约50%（＋），符合GIST转移，一线治疗进展；
②外周血ctDNA及组织基因检测均显示：c-KIT外显子11（K_Edel）、17（Ddel）突变，PDGFRB外显子3（S55*）突变。
3）-06-01经本院MDT讨论，病人符合一线治疗广泛性进展，尽管病灶可以全部切除，但没有有效靶向治疗的基础上，手术不能获益。目前继发突变明确（KITexon17Ddel），舒尼替尼二线治疗很可能无法获益。瑞戈非尼和瑞派替尼相比，后者客观缓解率（ORR）更高，安全性更优。结合病人意愿，期望尽快获得药物控制后接受积极的再次手术治疗，实现NED状态，延长生存。显然，作为个体化治疗推荐，瑞派替尼更合适。因此，经过充分沟通，病人选择接受瑞派替尼mgQD治疗。
①治疗2周，外周血ctDNA：KIT外显子11突变丰度：4.0%→0，KIT外显子17突变丰度：2.6%→0。
②治疗4周，外院MR复查判效SD。治疗8周，我院上腹部MR：1.肝肾隐窝及右侧腹腔多发结节均较前缩小，其中主要病灶长径退缩17%。3.肝S1、5、6病变，较前相仿，总体疗效评价SD。
-08-20瑞派替尼治疗8周
疗效判定：肿瘤退缩的SD
4）经过再次MDT讨论，认为手术时间成熟。
-08-24我院手术：探查腹腔，胃呈术后改变，腹腔转移肿瘤分别位于肝肾隐窝（单发，4×3cm）、大网膜（多发，0.2-0.6cm，广泛分布，以右侧为主）、膈肌腹膜（多发、散在分布,0.2-1.5cm）、肝转移瘤3处（肝S1段，1.2cm；肝S5段，3.5×3.0cm；肝S6段，2.0×1.5cm）、右肾上腺肿物（单发，2.8×2.5cm）。遂行“腹腔转移性间质瘤切除＋大网膜切除＋右侧膈肌多发转移瘤切除＋肝转移瘤切除＋右侧肾上腺肿物切除术”。
A.肝S5，S6转移瘤；B.肝肾隐窝转移瘤；C.肾上腺肿物（髓脂肪瘤）；D.膈肌腹膜转移；E.肝S1转移瘤;F.大网膜和种植结节
术后病理：符合GIST治疗后改变（低度效应）。
术后肿瘤组织行NGS检测提示，肝肾隐窝病灶和腹膜多发种植病灶均存在KIT外显子11和17突变。术前血ctDNA检测（服药后8周）以及服药前基线、服药后2周，结果如下图所示：
5）本次术后再次MDT讨论，考虑到腹膜多发转移均存在KIT继发外显子17突变，提示耐药病灶分布广泛，建议继续维持瑞派替尼治疗。患者于手术前5天停服瑞派替尼，术后7天恢复瑞派替尼治疗。整个8周治疗期间，出现的考虑与瑞派替尼相关的不良事件：脱发1级，足部皮肤反应（主要着力处角质化）1级，安全性良好，剂量一直持续mgQD治疗。
病史总结
专家点评
胃肠间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶性肿瘤，GIST多见于胃(50%-60%)或小肠(30%-40%)。肝和腹膜是原发GIST术后最常见的转移部位，约40%的患者会发生术后转移或复发[1]，而像本例一样，首诊合并转移的GIST约占20%[1]。
GIST中约70%-80%与基因KIT的功能获得性突变有关，对于该突变有效且耐受性良好的靶向药—伊马替尼，是GIST的一线标准治疗用药。尽管伊马替尼对许多GIST患者有效，但经过一段时间治疗，伊马替尼会发生继发耐药[2]。该患者首诊合并肝转移，前期外院一线治疗获益并接受过手术治疗（仅切除原发灶），术后应长期维持伊马替尼治疗，但患者自行停药，肿瘤很快进展，尽管再次使用伊马替尼而获益，但最终在伊马替尼治疗6年后出现继发耐药，肿瘤广泛进展，下一步治疗成为决策关键。本例患者，经我院MDT讨论，考虑到治疗目标、结合患者意愿，采取了个体化治疗，直接二线使用瑞派替尼治疗。
对于伊马替尼耐药或者不耐受的晚期GIST，舒尼替尼是二线治疗标准用药，由于该患者继发KIT外显子17突变，舒尼替尼对该突变类型很可能无效。瑞戈非尼在舒尼替尼治疗失败后的中位无进展生存时间（mPFS）4.8个月，客观缓解率（ORR）4.5%，研究表明部分KIT外显子17突变的患者对瑞戈非尼存在耐药的情况，且药物相关不良反应较大（包括手足皮肤反应、高血压、腹泻等）[3]。而瑞派替尼是一种耐受性良好的开关控制抑制剂，广泛抑制KIT和PDGFRA突变。基于I期研究，瑞派替尼用于伊马替尼耐药后的晚期GIST患者的二线治疗ORR和mPFS分别为19.4%和10.7个月，在疗效和药物安全性方面都显示出良好的应用潜力。同时，在版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中，二线治疗III级推荐中增加了瑞派替尼（3类证据）[4]。本例选择瑞派替尼进行个体化治疗，主要期待瑞派替尼针对此耐药突变的有效性和安全性，希望创造机会再次手术。已经有大量回顾性研究支持晚期GIST靶向联合手术治疗的积极作用。从治疗的整体过程可见，本例患者接受瑞派替尼治疗获得了成功。
患者二次手术前服用瑞派替尼反应良好，ctDNA转阴，影像学显示肿瘤病灶较前缩小，且该患者与瑞派替尼治疗相关的不良反应均为1级并可耐受，提示治疗的有效性和安全性良好。外周血ctDNA检测作为一种微创检测技术，具有无创、安全、灵活便捷、克服肿瘤异质性等优势，允许随时间进行系列评估，在肺癌、乳腺癌的诊断、耐药机制探索、术后微小残留病灶（MRD）监测、预后等多方面广泛应用[5]。本例患者应用ctDNA动态监测治疗判效与影像判效高度一致，并较影像学判效更早显示出有效的治疗反应，为临床治疗提供了有益的参考。
该患者第二次手术切除的标本行基因检测提示：存在KIT外显子17突变位点的病灶均为一线治疗进展后的新发病灶（膈肌、腹膜、肝肾隐窝结节），这一现象表明继发耐药在体内多个病灶中广泛存在，若术后重新用回伊马替尼，很可能导致短时间内肿瘤复发或其它部位的转移,因此综合考虑后建议继续服用瑞派替尼。
瑞派替尼作为机制创新、安全性良好的KIT/PDGFRA抑制剂，在晚期GIST治疗中是重要的靶向治疗选择。我们非常期待瑞派替尼对比舒尼替尼的二线III期临床试验结果，期待高效低毒的新型药物瑞派替尼能够让更多GIST患者受益。
参考文献：
[1].HirotaS,IsozakiK,MoriyamaY,HashimotoK,NishidaT,IshiguroS,etal.Gain-of-functionmutationsofc-kitinhumangastrointestinalstromaltumors.Science(NewYork,NY).;():-80.
[2].DemetriGD,vonMehrenM,BlankeCD,VandenAbbeeleAD,EisenbergB,RobertsPJ,etal.Efficacyandsafetyofimatinibmesylateinadvancedgastrointestinalstromaltumors.TheNewEnglandjournalofmedicine.;(7):-80.
[3].DemetriGD,ReichardtP,KangYK,BlayJY,RutkowskiP,GelderblomH,etal.Efficacyandsafetyofregorafenibforadvancedgastrointestinalstromaltumoursafterfailureofimatinibandsunitinib(GRID):aninternational,multicentre,randomised,placebo-controlled,phase3trial.Lancet(London,England).;():-.
[4].JankuF,AbdulRazakAR,ChiP,HeinrichMC,vonMehrenM,JonesRL,etal.SwitchControlInhibitionofKITandPDGFRAinPatientsWithAdvancedGastrointestinalStromalTumor:APhaseIStudyofRipretinib.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology.;38(28):-.
[5].XuH,ChenL,ShaoY,ZhuD,ZhiX,ZhangQ,etal.ClinicalApplicationofCirculatingTumorDNAintheGeneticAnalysisofPatientswithAdvancedGIST.MolCancerTher.;17(1):-6.
ZMCNNP8003
责任编辑：Yoly排版编辑：Frank
特别声明：再鼎医药与Deciphera公司合作将负责Ripretinib在大中华区的开发。目前，Ripretinib治疗晚期GIST的II期临床研究已经在中国开展，且正在招募患者，如有疑问可咨询medinfo
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